Эксфорж табл. 10мг/160мг №14 ( валсартан, амлодипина бесилат)

---

a:2:{s:4:"TEXT";s:88865:"[RU]

Торговое название

Ко-Эксфорж®

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг/160 мг/12.5 мг и 10 мг/160 мг/12.5 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества: амлодипина бесилат 6.94 мг или 13.87 мг (эквивалентно 5.00 мг или 10.00 мг амлодипина), валсартан 160.00 мг, гидрохлоротиазида 12.50 мг

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат

состав оболочки: основная покрывающая смесь белая *(для дозировки 5 мг/160 мг/12.5 мг и 10мг/160мг/12.5мг), основная покрывающая смесь желтая **(для дозировки 10мг/160мг/12.5мг), основная покрывающая смесь красная ***(для дозировки 10мг/160мг/12.5мг),

*гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 4000 (макрогол 4000), тальк

**гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), железа оксид желтый (Е172), полиэтиленгликоль 4000 (макрогол 4000), тальк

*** гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), железа оксид красный (Е172), полиэтиленгликоль 4000 (макрогол 4000),тальк

Описание

Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с фаской, гравировкой «NVR» на одной стороне и «VCL» на другой стороне таблетки (для дозировки 5мг/160мг/12.5мг).

Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета, с фаской, гравировкой «NVR» на одной стороне и «VDL» на другой стороне таблетки (для дозировки 10мг/160мг/12.5мг)

Фармакотерапевтическая группа

Препараты, влияющие на систему ренин-ангиотензин. Ангиотензина ІІ aнтагонисты в комбинации с другими препаратами. Ангиотензина ІІ aнтагонисты, другие комбинации. Валсартан, амлодипин и гидрохлоротиазид.

Код АТХ C09D X01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида имеет линейный характер.

Амлодипин

Абсорбция: после приема внутрь в отдельности амлодипина в терапевтических дозах пиковая концентрация в плазме достигается через 6-12 часов. Значения абсолютной биодоступности по расчетам находятся в пределах 64% и 80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение: объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. In vitro исследования показали, что примерно 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы.

Биотрансформация: амлодипин экстенсивно (примерно 90%) метаболизируется в печени с образованием инертных метаболитов.

Выведение: выведение амлодипина из плазмы носит двухфазный характер с конечным периодом полувыведения примерно от 30 до 50 часов. Равновесные плазменные концентрации достигаются после продолжительного применения в течение 7-8 дней. Десять процентов неизмененного амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Валсартан

Абсорбция: после приема внутрь в отдельности валсартана пиковые концентрации препарата в плазме достигаются в течение 2-4 часов. Средняя величина абсолютной биодоступности составляет 23%. Прием еды снижает экспозицию валсартана (по измерениям AUC) примерно на 40% и пиковую плазменную концентрацию (Cmax) примерно на 50%, однако спустя 8 часов после принятия дозы плазменная концентрация аналогична показателям групп, принимавших препарат с едой и натощак. Данное снижение в показателе AUC, однако, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта и валсартан, следовательно, можно принимать, как вместе с едой, так и без.

Распределение: объём распределения в равновесном состоянии валсартана после внутривенного применения составляет около 17 литров, указывая на то, что валсартан не имеет высокого распределения в тканях. Валсартан в значительной степени (94-97%) связывается с белками сыворотки крови, в основном с сывороточным альбумином.

Биотрансформация/метаболизм: валсартан не подвергается значительной биотрансформации, поскольку только около 20% дозы выводится в виде метаболитов. Гидроксиметаболит определялся в плазме крови в низких концентрациях (меньше 10% AUC валсартана). Данный метаболит фармакологически инертен.

Выведение: валсартан демонстрирует мультиэкспоненциальную кинетику распада (Т½α <1ч и T½ß порядка 9 ч). Валсартан преимущественно выводится с калом (около 83% дозы) и мочой (около 13% дозы), главным образом, в неизмененном виде. После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч, а почечный клиренс составляет 0,62 л/ч (порядка 30% общего клиренса). Период полувыведения валсартана составляет 6 часов.

Гидрохлоротиазид

Абсорбция: Всасывание гидрохлоротиазида после перорального приема происходит быстро (Tmax - около 2 часов). В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает линейно и пропорционально дозе. При совместном приеме с едой отмечалось как увеличение, так и снижение системной доступности гидрохлоротиазида по сравнению с приемом натощак. Величина данного эффекта незначительна и имеет небольшую клиническую важность. Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет 70% после перорального приема препарата.

Распределение: Кинетика распределения и выведения в целом описывается как биэкспоненциальная убывающая функция. Кажущийся объём распределения составляет 4-8 л/кг. Циркулирующий гидрохлоротиазид связывается с белками сыворотки (40-70%), преимущественно с альбумином сыворотки. Гидрохлоротиазид также кумулирует в эритроцитах, превышая приблизительно в 3 раза уровень в плазме.

Биотрансформация/метаболизм: Гидрохлоротиазид выводится преимущественно в виде неизмененного вещества.

Выведение: Период полувыведения гидрохлоротиазида из плазмы в конечной фазе составляет в среднем 6-15 часов. При повторных назначениях фармакокинетика гидрохлоротиазида не изменяется, а при назначении один раз в сутки кумуляция незначительна. Более 95% дозы в неизмененном виде выводятся с мочой.

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид

После приема внутрь препарата Ко-Эксфорж® пиковая концентрация в плазме амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида у здоровых взрослых добровольцев достигается через 6-8 часов, 3 часа и 2 часа, соответственно. Скорость и степень абсорбции амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида из препарата Ко-Эксфорж® эквивалентны значениям, наблюдаемым при применении в отдельности.

Фармакодинамика

Препарат Ко-Эксфорж® является комбинированным препаратом трех антигипертензивных веществ с дополняющим друг друга механизмом контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, валсартан - к классу препаратов антагонистов ангиотензина II, а гидрохлоротиазид - к классу тиазидных диуретиков. Комбинация данных компонентов обладает аддитивным антигипертензивным эффектом, уменьшая артериальное давление в большей степени, чем каждый компонент в отдельности.

Амлодипин

Компонент амлодипин в составе препарата Ко-Эксфорж® ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в сердечную и сосудистую гладкую мускулатуру. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкую мускулатуру сосудов, что приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления и артериального давления. Результаты экспериментальных исследований указывают на то, что амлодипин связывается с дигидропиридиновыми и недигидропиридиновыми центрами связывания. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладкой мускулатуры сосудов зависят от перемещения внеклеточных ионов кальция в данные клетки через специфические ионные каналы.

После введения терапевтических доз пациентам с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, приводя к снижению артериального давления в положении лежа на спине и в положении стоя. Данные снижения артериального давления не сопровождаются значительным изменением частоты сердечных сокращений или уровня плазменных катехоламинов при хронической дозировке.

Концентрации препарата в плазме крови коррелируют с терапевтическим ответом, как у молодых, так и у пожилых пациентов.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению почечного сосудистого сопротивления, а также к увеличению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного плазмотока без изменений со стороны фильтрационной фракции или протеинурии.

Как и другие блокаторы кальциевых каналов, измерение параметров гемодинамики функции сердца в покое и при физической нагрузке (или ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, получавших амлодипин, в целом показало небольшое повышение сердечного индекса без значительного влияния на показатель dP/dt или на конечное диастолическое давление или объем в левом желудочке. В гемодинамических исследованиях амлодипин не ассоциировался с отрицательным инотропным эффектом при применении в пределах терапевтической дозы у интактных животных и людей, даже при комбинированном применении с бета-блокаторами у людей.

Амлодипин не изменяет функцию синусового узла или предсердно-желудочковой проводимости у интактных животных или людей. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применялся в комбинировании с бета-блокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией, нежелательные явления по данным параметров ЭКГ не наблюдались.

Амлодипин продемонстрировал благоприятный клинический эффект у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденной болезнью коронарных артерий.

Валсартан

Валсартан является пероральным активным, сильнодействующим и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ. Он выборочно влияет на рецепторы подтипа АТ1, которые отвечают за установленное действие ангиотензина ІІ. Повышенные уровни ангиотензина II в плазме крови после блокады АТ1 рецепторов валсартаном могут стимулировать неблокированный АТ2 рецептор, который, по-видимому, уравновешивает эффект АТ1 рецептора. Выраженной частичной агонистической активности в отношении рецепторов подтипа AT1 валсартан не проявляет и имеет более высокое сродство (примерно в 20 000 раз) к рецепторам подтипа AT1, чем к рецепторам подтипа AT2.

Валсартан не ингибирует АПФ, также известный как киназа II, превращающий ангиотензин I в ангиотензин II и деградирующий брадикинин. В виду отсутствия воздействия на АПФ и потенцирования брадикинина или вещества P, связь антагонистов ангиотензина II с кашлем маловероятна. В клинических испытаниях, в которых валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота возникновения сухого кашля была значительно (P<0,05) меньше у пациентов, получавших валсартан, чем у пациентов, получавших ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9%, соответственно). В клиническом исследовании пациентов с сухим кашлем в анамнезе во время терапии АПФ ингибитором, 19,5% испытуемых, принимавших валсартан, и 19,0% испытуемых, принимавших тиазидный диуретик, отмечали кашель по сравнению с 68,5% испытуемых, проходивших терапию с помощью ингибитора АПФ (P<0,05). Валсартан не связывается и не блокирует другие рецепторы гормона или ионные каналы, известные своей значимостью в сердечно-сосудистом регулировании.

Применение валсартана у пациентов с артериальной гипертензией снижает артериальное давление без влияния на частоту пульса.

У большинства пациентов после принятия внутрь разовой дозы начало гипотензивного действия отмечается в течение 2 часов, а пиковое снижение артериального давления достигается в течение 4–6 часов. После приема дозы антигипертензивное действие сохраняется на протяжении 24 часов. При соблюдении режима повторного дозирования максимальное снижение артериального давления с применением любой дозы, как правило, достигается в течение 2–4 недель и сохраняется при длительной терапии. Быстрая отмена валсартана не ассоциировалась с "рикошетной" гипертензией или другими побочными клиническими явлениями.

Валсартан продемонстрировал значительное снижение количества госпитализаций у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II-IV класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). Наибольшая польза наблюдалась у пациентов, не получавших ингибиторы АПФ или бета-блокаторы. Валсартан также продемонстрировал снижение показателя смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у клинически стабильных пациентов с левожелудочковой недостаточностью или дисфункцией левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда.

Гидрохлоротиазид

Основной точкой приложения действия тиазидных диуретиков является дистальный извитой почечный каналец. Известно, что в корковом веществе почки расположен высокочувствительный рецептор с основным центром для связывания тиазидного диуретика и подавления реабсорбции ионов натрия (Na+) и хлора (Cl-) в дистальном извитом канальце. Механизм действия тиазидов направлен на ингибирование транспорта Na+ и Cl-, по-видимому, посредством конкуренции за участки связывания ионов Cl- в данной системе. В результате происходит:

- непосредственно, увеличение экскреции натрия и хлора примерно в одинаковой степени

- косвенно, уменьшение объема плазмы вследствие действия диуретика с последующим повышением активности плазменного ренина, повышением секреции альдостерона, повышением выведения с мочой калия и снижением сывороточного калия.

Показания к применению

• лечение эссенциальной (первичной) артериальной гипертензии

Данный комбинированный препарат не показан для начальной терапии артериальной гипертензии.

Способ применения и дозы

Рекомендованная доза препарата Ко-Эксфорж® составляет одну таблетку в сутки.

Пациенты c неподдающимся адекватному контролю при двухкомпонентной терапии артериальным давлением могут быть сразу переведены на комбинированную терапию препаратом Ко-Эксфорж®.

Для удобства, пациенты, получающие валсартан, амлодипин и гидрохлоротиазид в отдельных таблетках, могут быть переведены на Ко-Эксфорж®, содержащий данные компоненты в идентичных дозах. Пациенты, у которых наблюдаются дозолимитирующие побочные действия при любой двухкомпонентной комбинации компонентов препарата Ко-Эксфорж®, могут быть переведены на препарат Ко-Эксфорж®, содержащий меньшую дозу такого компонента, для достижения аналогичного снижения артериального давления.

Доза может быть увеличена через две недели. Максимальный антигипертензивный эффект препарата Ко-Эксфорж® достигается в течение двух недель после изменения дозы. Максимальная рекомендуемая доза препарата составляет 10мг/320мг/25 мг.

Препарат Ко-Эксфорж® можно принимать с пищей или независимо от приема пищи, запивая небольшим количеством воды.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (в возрасте старше 65 лет)

Для пожилых пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется коррекции начальной дозы. Лечение следует начинать с наименьшей доступной дозы амлодипина. Наименьшая дозировка амлодипина в препарате Ко-Эксфорж® составляет 5 мг.

Детский и подростковый возраст до 18 лет

Препарат Ко-Эксфорж® не рекомендован пациентам младше 18 лет в виду отсутствия данных по безопасности и эффективности.

Нарушение функции почек

Ввиду содержания гидрохлоротиазида препарат Ко-Эксфорж® противопоказан пациентам с анурией и должен применяться с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин). Тиазидные диуретики неэффективны в качестве монотерапии при тяжелой почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин), но могут оказывать полезное действие при применении с осторожностью в комбинации с петлевым диуретиком даже у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации <30 мл/мин. Больным со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции почек коррекция дозы препарата Ко-Эксфорж® не требуется.

Нарушение функции печени

Ввиду содержания валсартана, гидрохлоротиазида и амлодипина больным с печеночной недостаточностью или обструктивными нарушениями желчевыводящих путей следует соблюдать особую осторожность при приеме препарата Ко-Эксфорж®. Лечение следует начинать с наименьшей доступной дозы амлодипина. Наименьшая дозировка амлодипина в препарате Ко-Эксфорж® составляет 5 мг.

Побочные действия

Нижеприведенные побочные реакции классифицированы по частоте возникновения, причем наиболее распространенные указаны первыми.

Амлодипин

Часто (> 1/100, < 1/10)

• головная боль, сонливость, головокружение

• учащенное сердцебиение

• приливы

• гиперемия

• боль в животе, тошнота

• отек, утомляемость

Нечасто (> 1/1000, <1/100)

• бессонница, изменения настроения, включая тревожность

• тремор, гипестезия, дисгевзия, парестезия, обморок

• нарушение зрения, диплопия

• тиннит

• артериальная гипотензия

• одышка, ринит

• рвота, диспепсия, сухость во рту, запор, диарея

• алопеция, гипергидроз, зуд, сыпь, пурпура, нарушение окраски кожи, фоточувствительность

• боль в спине, мышечные спазмы, миалгия, артралгия

• расстройство мочеиспускания, никтурия, поллакиурия

• гинекомастия, эректильная дисфункция

• астения, боль, недомогание, боль в груди

• снижение или повышение массы тела

Очень редко(˂1/10 000)

• тромбоцитопения, лейкопения

• аллергические реакции

• гипергликемия

• периферическая нейропатия, мышечная гипертония

• аритмия, брадикардия, фибрилляция предсердий, желудочковая пароксизмальная тахикардия, инфаркт миокарда

• васкулит

• кашель

• панкреатит, гастрит, гиперплазия десен

• гепатит, желтуха

• ангионевротический отек, крапивница, мультиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона

• увеличение уровня печеночных ферментов (чаще всего связано с холестазом)

Валсартан

Побочные действия, полученные из клинических исследований, постмаркетингового опыта и лабораторных данных, представлены далее в соответствии с частотой возникновения.

В виду отсутствия возможности применить определенную частоту всем побочным эффектам, полученным из постмаркетингового опыта и лабораторных данных, эти побочные действия классифицируются как с «неизвестной» частотой.

Нечасто (> 1/1000, <1/100)

• головокружение (вертиго)

• кашель

• боль в животе

• утомляемость

Неизвестно

• снижение гемоглобина, снижение гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения

• реакция гиперчувствительности, включая сывороточную болезнь

• повышения уровня калия в крови

• васкулит

• нарушения показателей функции печени, включая повышение уровня билирубина в крови

• ангионевротический отек, буллезный дерматит, сыпь, зуд

• миалгия

• почечная недостаточность и нарушение функции почек, повышенный уровень креатинина в крови

Приведенные ниже случаи также наблюдались во время клинических испытаний у пациентов, страдающих гипертонией, независимо от взаимосвязи этих случаев с исследуемым лекарственным средством: бессонница, снижение полового влечения, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Гидрохлоротиазид

Очень часто (≥ 1/10)

• гипокалиемия, повышение уровня липидов в крови (в основном при приеме высоких доз)

Часто (> 1/100, < 1/10)

• гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия, снижение аппетита

• ортостатическая гипотензия, которая может усугубляться приемом алкоголя, обезболивающих или седативных средств

• легкая тошнота, рвота

• крапивница и другие формы сыпи

• эректильная дисфункция

Редко (>1/10000, <1/1000)

• тромбоцитопения, иногда с пурпурой

• гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия и ухудшение диабетического метаболического статуса

• нарушения сна

• головная боль, головокружение, депрессия и парестезия

• нарушение зрения, в особенности в течение первых недель терапии

• аритмия

• желудочно-кишечный дискомфорт, запор, диарея

• холестаз или желтуха

• фотосенсибилизация

Очень редко(≥ 1/10)

• лейкопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга и гемолитическая анемия

• некротический васкулит, реакции гиперчувствительности - респираторный дистресс синдром, включая пневмонит и отек легких

• гипохлоремический алкалоз

• панкреатит

• токсический эпидермальный некролиз, реакции типа кожной красной волчанки, реактивация кожной красной волчанки

Неизвестно

• апластическая анемия

• закрытоугольная глаукома

• мультиморфная эритема

• мышечные спазмы

• острая почечная недостаточность, нарушения функции почек

• лихорадка, астения

Противопоказания

• повышенная чувствительность к амлодипину, валсартану, гидрохлоротиазиду, другим производным сульфонамида или к любому из вспомогательных веществ

• беременность и грудное вскармливание

• билиарный цирроз и холестаз

• анурия

• наследственный ангионевротический отек или отек у пациентов на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II

• одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана, или ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Лекарственные взаимодействия

Амлодипин

Следующие потенциальные взаимодействия могут иметь место в виду содержания амлодипина в препарате Ко-Эксфорж®:

Симвастатин: комбинированное применение многократных доз амлодипина 10 мг с симвастатином 80 мг приводило к 77% увеличению экспозиции симвастатина при сравнении с применением только симвастатина. Рекомендуется ограничить дозу симвастатина до 20 мг в сутки у пациентов, принимающих амлодипин.

Ингибиторы CYP3A4: комбинированная терапия суточной дозы дилтиазема 180 мг с амлодипином 5 мг у пожилых пациентов с гипертонической болезнью приводила к 1,6-кратному увеличению системной экспозиции амлодипина. Тем не менее, сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повысить концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Поэтому следует проявлять осторожность при комбинированном применении амлодипина с ингибиторами CYP3A4.

Грейпфрутовый сок

Экспозиция амлодипина может увеличиваться при одновременном применении с грейпфрутовым соком, в виду ингибирования CYP3A4. Тем не менее, совместное употребление 240 мл грейпфрутового сока с однократной дозой амлодипина 10 мг двадцатью здоровыми добровольцами не продемонстрировало значительного воздействия на фармакокинетику амлодипина.

Индукторы CYP3A4: информация о количественных эффектах индукторов CYP3A4 в отношении амлодипина отсутствует. Пациентов следует контролировать на предмет адекватного клинического эффекта при комбинированном применении амлодипина с индукторами CYP3A4.

При монотерапии амлодипин продемонстрировал безопасное применение со следующими препаратами: тиазидные диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, нитраты продолжительного действия, сублингвальный нитроглицерин, дигоксин, варфарин, аторвастатин, силденафил, маалокс (алюминия гидроксид, магния гидроксид, симетикон), циметидин, нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики, пероральные гипогликемические средства.

Валсартан

Ввиду содержания валсартана в препарате Ко-Эксфорж® могут наблюдаться следующие потенциальные лекарственные взаимодействия:

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС) ингибиторами рецепторов ангиотензина, ингибиторами АПФ или алискиреном: Комбинированное применение ингибиторов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, с другими препаратами, воздействующими на РАС, связано с увеличением частоты гипотензии, гиперкалиемии и изменениями функции почек по сравнению с монотерапией. Рекомендуется мониторировать артериальное давление, функцию почек и электролиты у пациентов, принимающих препарат Ко-Эксфорж® и другие препараты, влияющие на РАС.

Необходимо избегать комбинированного применения ингибиторов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или АПФ с алискиреном у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин).

Комбинированная терапия с применением антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказана пациентам с сахарным диабетом 2 типа.

Калий: комбинированное применение калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих заменителей солей или других препаратов, способных повысить уровень калия (например, гепарин), требует соблюдения осторожности и частого контроля уровня калия.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2: при одновременном применении антагонистов ангиотензина II с НПВП может возникнуть ослабление антигипертензивного эффекта.

Кроме того, у пациентов пожилого возраста, с уменьшением объема жидкости (включая тех пациентов, кто принимает диуретики) комбинированное применение антагонистов ангиотензина II и НПВП может привести к повышенному риску ухудшения функции почек. Поэтому в начале или при модификации терапии рекомендуется контролировать функцию почек у пациентов с комбинированной терапией валсартаном и НПВП.

Транспортеры: in vitro результаты исследования ткани печени человека свидетельствуют о том, что валсартан является субстратом переносчика печеночного захвата OATP1B1 и субстратом печеночного эффлюксного переносчика MRP2. Комбинированное применение ингибиторов переносчика захвата (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного переносчика (ритонавир) может увеличить системное воздействие валсартана.

При монотерапии валсартаном не обнаружены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид.

Гидрохлоротиазид

Ввиду содержания гидрохлоротиазида в препарате Ко-Эксфорж® могут наблюдаться следующие потенциальные лекарственные взаимодействия:

Прочие антигипертензивные препараты: Тиазиды усиливают гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов, таких как гуанетидин, метилдопа, бета-адреноблокаторы, вазодилататоры, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) и прямые ингибиторы ренина (ПИР).

Миорелаксанты: Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, усиливают действие миорелаксантов, например, производных кураре.

Лекарственные препараты, влияющие на сывороточный уровень калия: Гипокалиемическое действие диуретиков может быть усилено при совместном применении с калийуретическими диуретиками, кортикостероидами, адренокортикотропным гормоном, амфотерицином, карбеноксолоном, пенициллином G, производными салициловой кислоты или антиаритмическими средствами.

Лекарственные препараты, влияющие на сывороточный уровень натрия: Гипонатриемическое действие диуретиков может быть усилено при совместном применении с такими препаратами, как антидепрессанты, антипсихотики, противоэпилептические препараты и т.д. Необходимо соблюдать осторожность при длительном применении данных препаратов.

Противодиабетические средства: Тиазиды могут изменять толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция доз инсулина и пероральных противодиабетических препаратов.

Гликозиды наперстянки: Гипокалиемия или гипомагниемия, вызываемые тиазидами, могут возникнуть в качестве возможных нежелательных явлений, способствующих началу дигиталисной аритмии сердца.

НПВП и селективные ЦОГ-2 препараты: Совместное применение с НПВП (например, производные салициловой кислоты, индометацин) может ослаблять диуретическое и гипотензивное действие тиазидного компонента препарата Ко-Эксфорж®. Сопутствующая гиповолемия может вызывать острую почечную недостаточность.

Аллопуринол: Комбинированное применение тиазидных диуретиков (включая гидрохлоротиазид) может увеличивать частоту возникновения реакций повышенной чувствительности на аллопуринол.

Амантадин: Комбинированное применение тиазидных диуретиков (включая гидрохлоротиазид) может увеличивать риск возникновения побочных действий амантадина.

Противоопухолевые препараты (например, циклофосфамид, метотрексат): Комбинированное применение тиазидных диуретиков может снижать почечную экскрецию цитотоксических средств и усиливать их миелосупрессивное действие.

Антихолинергические препараты: Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден) могут повышать биодоступность тиазидных диуретиков, что, очевидно, связано со снижением двигательной активности ЖКТ и скоростью опорожнения желудка. В свою очередь, прокинетики, такие как цизаприд, могут снижать биодоступность тиазидных диуретиков.

Ионообменные смолы: Холестирамин и колестипол снижают абсорбцию тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид. Однако, регулирование дозирования гидрохлоротиазида и смол, при котором, гидрохлоротиазид применяется, по крайней мере, за 4 часа до или 4-6 часов после применения смол, потенциально минимизирует взаимодействие.

Витамин D: Применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с витамином D или солями кальция может усилить повышение сывороточного уровня кальция.

Циклоспорин: Сопутствующая терапия с применением циклоспорина может увеличивать риск гиперурикемии и подагрических осложнений.

Кальциевые соли: Сопутствующее применение тиазидных диуретиков может привести к гиперкальциемии, увеличивая канальцевую реабсорбцию кальция.

Диазоксид: Тиазидные диуретики могут усилить гипергликемическое действие диазоксида.

Метилдопа: Имеются литературные данные о развитии гемолитической анемии при сопутствующем приеме гидрохлоротиазида и препаратов метилдопы.

Алкоголь, барбитураты или наркотические средства: Сопутствующее применение тиазидных диуретиков с алкоголем, барбитуратами или наркотическими средствами может усилить ортостатическую гипотензию.

Прессорные амины: Гидрохлоротиазид может снизить ответ на прессорные амины, например, норадреналин. Клиническая значимость данного эффекта неоднозначна и недостаточна для исключения их применения.

Валсартан-гидрохлоротиазид

Ввиду содержания обоих компонентов (валсартан и/или гидрохлоротиазид) в препарате Ко-Эксфорж® могут наблюдаться следующие лекарственные взаимодействия:

Литий: Зарегистрированы обратимые повышения сывороточной концентрации лития и токсичности во время комбинированного применения препаратов лития и ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензин II рецепторов или тиазидов. Поскольку почечный клиренс лития снижается тиазидами, риск токсичности лития может дополнительно возрастать при применении препарата Ко-Эксфорж®. Таким образом, во время комбинированного применения рекомендуется тщательный мониторинг концентрации лития в сыворотке.

Особые указания

Пациенты со сниженным уровнем натрия и/или уменьшением объема циркулирующей крови (ОЦК)

Выраженная артериальная гипотензия, включая ортостатическую гипотензию, наблюдалась у 1,7% пациентов, получавших максимальную дозу препарата Ко-Эксфорж® (10/320/25мг), по сравнению с 1,8% пациентов, получавших валсартан/гидрохлоротиазид (320/25мг), 0,4% пациентов, получавших амлодипин/валсартан (10/320мг), и 0,2% пациентов, получавших гидрохлоротиазид/амлодипин (25/10мг), в рамках контролируемого исследования у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией умеренной и тяжелой степени.

Развитие симптоматической артериальной гипотензии возможно в редких случаях после начала терапии препаратом Ко-Эксфорж® у пациентов с тяжелой степенью истощения натрия и/или ОЦК, например, пациенты, принимающие диуретики в высоких дозах. Начинать терапию препаратом Ко-Эксфорж® следует только после коррекции предсуществующего снижения уровня натрия и/или ОЦК при тщательном медицинском наблюдении.

В случае развития выраженной артериальной гипотензии при приеме препарата Ко-Эксфорж®, пациента следует уложить в горизонтальное положение на спине и, при необходимости, провести внутривенную инфузию физиологического раствора. После того, как артериальное давление стабилизируется, лечение может быть продолжено.

Нарушение функции почек

Ввиду содержания гидрохлоротиазида препарат Ко-Эксфорж® необходимо применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин). Тиазидные диуретики могут вызывать азотемию у пациентов с хроническим заболеванием почек. Тиазидные диуретики неэффективны в качестве монотерапии при тяжелой почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин), но могут оказать полезное действие при применении с осторожностью в комбинации с петлевыми диуретиками даже у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации <30 мл/мин. Пациентам с нарушением функции почек незначительной и умеренной степени корректировка дозы препарата Ко-Эксфорж® не требуется.

Необходимо избегать применения ингибиторов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или АПФ с алискиреном у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин).

Стеноз почечной артерии

Препарат Ко-Эксфорж® должен применяться с осторожностью при лечении артериальной гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии и стенозом единственной почки в виду возможного увеличения уровня мочевины крови и сывороточного креатинина у таких пациентов.

Трансплантация почки

Опыт применения препарата Ко-Эксфорж® у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.

Нарушение функции печени

Валсартан выводится, главным образом, в неизмененном виде с желчью, в то время как амлодипин экстенсивно метаболизируется в печени. Ввиду содержания валсартана, гидрохлоротиазида и амлодипина, при назначении препарата Ко-Эксфорж® пациентам с печеночной недостаточностью или обструктивными нарушениями желчевыводящих путей следует соблюдать особую осторожность.

Ангионевротический отек

Ангионевротический отек, включая отек гортани и голосовой щели, приводящий к обструкции дыхательных путей и/или к отеку лица, губ, глотки и/или языка, отмечался у пациентов, проходивших терапию валсартаном; некоторые из этих паци?