Диферелин ампула 11,25 мг №1 ( трипторелин )

Торговое название

Диферелин® 22,5 мг

Международное непатентованное название

Трипторелин

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления суспензии пролонгированного действия 22,5 мг для внутримышечного введения в комплекте с растворителем

Состав

1 флакон содержит

активное вещество - трипторелина эмбонат, в пересчете на трипторелин 22,5 мг (31 мг*),

вспомогательные вещества: сополимер DL-молочной и гликолевой кислот (75/25), сополимер DL-молочной и гликолевой кислот (85/15), маннитол, натрия кармеллоза, полисорбат-80.

Растворитель - вода для инъекций

* С учетом особенностей лекарственной формы в препарате заложен избыток веществ для обеспечения введения эффективной дозы

Описание

Лиофилизат: от белого до почти белого цвета лиофилизированный порошок

Растворитель: прозрачная бесцветная жидкость

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые гормональные препараты. Гормоны и их производные. Гонадотропин-рилизинг гормона аналоги. Трипторелин

Код АТХ L02AE04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

После однократной внутримышечной инъекции Диферелин® 22,5 мг больным раком предстательной железы значение tmax составляло 3 (2-12) часа, а значение Cmax (0-169 дней) составляло 40,0 (22,2-76,8) нг/мл. Не происходило накопления трипторелина в течение 12-месячного периода лечения.

Распределение

Результаты фармакокинетических исследований, проводимых у здоровых мужчин, показывают, что после внутривенного болюсного введения трипторелин распределялся и выводился из организма в соответствии с 3-фазной моделью, и соответствующие периоды полувыведения составляли 6 минут, 45 минут и 3 часа.

Объем распределения трипторелина в стационарном состоянии вследствие внутривенного введения 0.5 мг трипторелина ацетата здоровым волонтерам составляет приблизительно 30 л. Так как не было получено доказательств того, что трипторелин в клинически значимых концентрациях связывается с белками плазмы крови, взаимодействия препарата по принципу замещения участка связывания маловероятны.

Биотрансформация

Метаболиты трипторелина не были определены у человека. Однако, данные по фармакокинетике человека позволяют предполагать, что С-терминальные фрагменты, продуцирующиеся в результате тканевой деградации, полностью распадаются внутри тканей, либо быстро распадаются в плазме, либо выводятся почками.

Выведение

Трипторелин выводится печенью и почками. После внутривенного введения 0.5 мг трипторелина здоровым волонтерам, 42 % дозы было экскретировано в мочу в виде неизмененного трипторелина. Процент экскреции может повышаться до 62 % у людей с печеночной недостаточностью. Клиренс креатинина (Clcreat) у здоровых волонтеров был 150 мл/мин и только 90 мл/мин у людей с печеночной недостаточностью, что указывает на то, что печень является основным местом элиминации трипторелина. У этих здоровых добровольцев период полувыведения трипторелина составил 2.8 часов, а общий клиренс трипторелина был 212 мл/мин и зависел от комбинации печеночной и почечной элиминации.

Специальные популяции

При внутривенном введении 0.5 мг трипторелина людям с умеренной почечной недостаточностью (Clcreat 40 мл/мин), время полувыведения трипторелина было 6.7 часов, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Clcreat 8.9 мл/мин) - 7.81 часов и 7.65 часов у пациентов с нарушениями функции печени (Clcreat 89.9 мл/мин).

Эффекты возраста и расы на фармакокинетику трипторелина систематически не изучались. Однако, фармакокинетические данные, полученные на молодых здоровых добровольцах мужского пола в возрасте от 20 до 22 лет с повышенным клиренсом креатинина (приблизительно до 150 мл/мин) показали, что трипторелин удаляется в два раза быстрее у молодых пациентов. Это связано с тем фактом, что клиренс трипторелина взаимосвязан с общим клиренсом креатинина, который, как хорошо известно, понижается с возрастом.

Поскольку трипторелин имеет высокий уровень безопасности и Диферелин® 22,5 мг производится в форме пролонгированного высвобождения, корректировки дозы у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не требуется.

Фармакодинамика

Трипторелин является синтетическим декапептидом, аналогом природного гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Трипторелин, агонист ГнРГ, действует как сильный ингибитор секреции гонадотропина при длительном применении в терапевтических дозах. В проведенных исследованиях на животных и людях было показано, что после введения трипторелина происходит начальное кратковременное повышение уровней циркулирующих лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и тестостерона.

Однако, длительное лечение приводит к снижению секреции ЛГ и ФСГ и вызывает угнетение тестикулярного и овариального стероидогенеза. Уменьшение уровня тестостерона в сыворотке до уровней, соответствующих состоянию после хирургической кастрации, возникает приблизительно на 2 – 4 неделе после начала терапии. Диферелин® 22,5 мг разработан для обеспечения равномерного высвобождения трипторелина в течение 6-ти месячного периода. Кастрационный уровень тестостерона достигается в конце первого месяца после инъекции и остается стабильным на протяжении всего периода, пока пациент получает инъекции препарата каждые 24 недели.

Это является результатом вторичной атрофии половых желёз. Данный эффект в основном обратим после отмены препарата. Эффективность лечения определяется путём измерения уровней тестостерона и простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке. Как было показано во время клинических исследований, уменьшение уровня ПСА на 6 месяце после применения Диферелина® 22,5 мг происходит в среднем на 97 %.

При экспериментальном моделировании у животных введение трипторелина вызывает ингибирование роста некоторых гормонально-чувствительных опухолей простаты.

Клиническая эффективность

Применение Диферелина® 22,5 мг у больных с распространенным раком предстательной железы в виде внутримышечных инъекций в течение 12 месяцев (2 дозы) приводило как достижению кастрационного уровня тестостерона у 97,5 % пациентов через 4 недели, так и к поддержанию кастрационного уровня тестостерона у 93,0 % пациентов со 2-го по 12-й месяц лечения.

В фазе III рандомизированного клинического исследования, включавшего 970 пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы (T2c-T4), 483 из которых был назначен краткосрочный курс андроген-депривационной терапии (6 месяцев) в сочетании с лучевой терапией и 487 длительная терапия (3 года), проведен сравнительный анализ краткосрочной и долгосрочной сопутствующей и последующей гормональной терапии агонистами ЛГРГ, в основном трипторелином (62,2 %) или гозерелином (30,1 %).

В целом, общая смертность в течение 5 лет в группах «краткосрочной гормональной терапии» и «долгосрочной гормональной терапии» составила 19,0 % и 15,2 % соответственно, с относительным риском 1,42 (верхний односторонний 95,71% ДИ = 1,79; или двусторонний 95,71% ДИ = [1,09, 1,85], р = 0,65 для не меньшей эффективности и р = 0,0082 для ретроспективного теста различия между группами лечения. 5-летняя смертность, непосредственно относящаяся к раку простаты в группах «краткосрочной гормональной терапии» и «долгосрочной гормональной терапии» была 4,78 % и 3,2 % соответственно, с относительным риском 1,71 (95% ДИ = [1.14 2.57 ], р = 0,002).

Результаты этого исследования показывают, что лучевая терапия с последующей 3-х летней андроген-депривационной терапией предпочтительнее лучевой терапии с последующей 6-месячной андроген-депривационной терапией.

Фармакокинетика/фармакодинамика

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия трипторелина не могут быть оценены, так как они не линейны и меняются со временем. Так, после введения у пациентов, ранее не проходивших курс химиотерапии, трипторелин вызывает дозозависимое повышение ЛГ и ФСГ. При введении формы с замедленным высвобождением, трипторелин стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ в течение первых нескольких дней после введения, и, как следствие, секрецию тестостерона. Как показано в результатах различных исследований по биоэквивалентности, максимальное повышение уровня тестостерона достигается приблизительно через 4 дня после введения с эквивалентной Cmax, которая не зависит от уровня высвобождения трипторелина. Продолжительное высвобождение трипторелина способствует последующему прогрессивному и эквивалентному снижению уровней тестостерона.

Показания к применению

- местно-распространённый или метастатический гормонально-зависимый рак предстательной железы

- во время или после лучевой терапии при местно-распространённом гормонально-зависимом раке предстательной железы

Способ применения и дозы

Диферелин® 22,5 мг вводится внутримышечно в дозе 22,5 мг (1 флакон) каждые 6 месяцев (24 недели) в виде внутримышечной инъекции.

Продолжительность лечения: рекомендуемая продолжительность андрогенной блокады для Т3-Т4 пациентов, получающих лучевую терапию, составляет 2-3 года.

Так же как и для других инъекционных препаратов, место введения должно периодически меняться.

Так как Диферелин® 22,5 мг – это суспензия микрогранул, следует тщательно избегать случайной интраваскулярной инъекции.

Диферелин® 22,5 мг следует вводить под строгим наблюдением врача.

Инструкция по введению препарата

Одна упаковка препарата содержит одну дозу для внутримышечного введения и предназначена для однократной инъекции одному пациенту.

Суспензия порошка в прилагаемом растворителе должна готовиться непосредственно перед введением путем осторожного перемешивания содержимого флакона до получения однородной смеси.

Необходимо сообщить о случаях осуществления неполной инъекции, которое приводит к потере большего количества суспензии, чем обычно остается в шприце после проведения инъекции.

Введение должно осуществляться в строгом соответствии с инструкцией.

1 – ПОДГОТОВКА ПАЦИЕНТА ДО ПРИГОТОВЛЕНИЯ СУСПЕНЗИИ

- Подготовка пациента должна быть проведена предварительно, т.к. инъекцию следует произвести немедленно после приготовления суспензии. Продезинфицируйте кожу в области ягодицы.

2 – ПРИГОТОВЛЕНИЕ ПРЕПАРАТА

Наличие пузырьков на поверхности лиофилизата является нормальным внешним видом препарата.