Спиолто Респимат 30 доз ингалятор ( олодатерол 2,5 мкг, тиотропия 2,5 мкг )

СПИОЛТО РЕСПИМАТ

Нет

Раствор для ингаляций в комплекте с ингалятором РЕСПИМАТ

1 ингаляция содержит

активные вещества – тиотропия бромид 2,5 мкг (эквивалентно 3,124 мкг тиотропия бромида моногидрата), олодатерол 2,5 мкг (эквивалентно 2,736 мкг олодатерола гидрохлорида),

2 ингаляции соответствуют 1 терапевтической дозе

вспомогательные вещества: бензалкония хлорид (50 % раствор), динатрия эдетат, 1М кислота хлороводородная, вода очищенная.

Прозрачная, бесцветная жидкость.

Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Адреномиметики в комбинации с антихолинергиками.

Олодатерол и тиотропия бромид

Код АТХ R03AL06

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Когда тиотропий и олодатерол используются в комбинации путем ингаляции, фармакокинетические параметры для каждого компонента остаются аналогичными тем, что наблюдались, когда каждое из этих активных веществ применялось по отдельности.

Тиотропий и олодатерол имеют линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне доз. При регулярном применении путем ингаляции один раз в день равновесное состояние тиотропия достигалось на 7 день. Постоянная концентрация олодатерола в плазме достигается через 8 дней применения путем ингаляции 1 раз в сутки, а степень воздействия увеличивается в 1,8 раза по сравнению с однократной дозой.

Всасывание

Тиотропий: После ингаляции с помощью ингалятора РЕСПИМАТ около 33 % ингаляционной дозы поступает в системный кровоток. Абсолютная биодоступность раствора тиотропия бромида для приема внутрь составляет 2 - 3 %. Пиковые концентрации тиотропия бромида в плазме крови наблюдаются через 5-7 мин после ингаляции с помощью ингалятора РЕСПИМАТ.

Олодатерол: Абсолютная биодоступность олодатерола после ингаляции составляет около 30%, тогда как после применения в качестве раствора для приема внутрь - ниже 1%. Максимальная концентрация олодатерола в плазме обычно достигается в период между 10 и 20 минутами после ингаляции с помощью ингалятора РЕСПИМАТ.

Распределение

Тиотропий: Связывание препарата с белками плазмы составляет 72 %, а объем распределения равен 32 л/кг. Доклинические исследования показали, что тиотропия бромид не проникает через гематоэнцефалический барьер в каком-либо значимом объеме.

Олодатерол: Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 60%, а объем распределения - 1110 л/кг. Олодатерол является субстратом для переносчиков P-гликопротеина, OAT1, OAT3 и OCT1 и не является субстратом для переносчиков BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 и OCT3.

Биотрансформация

Тиотропий: После внутривенного введения 74 % вещества в неизменном виде выводится с мочой, что свидетельствует о низкой степени биотрансформации. Эфир тиотропия бромида неферментативно расщепляется на спирт (N-метилскопин) и дитиенилгликолиевую кислоту, которые не действуют на мускариновые рецепторы. Исследования in vitro показали, что некоторое количество препарата (< 20 % дозы после внутривенного введения) метаболизируется за счет цитохрома-Р450-(CYP)-2D6 и 3А4-зависимого окисления и последующего конъюгирования с глютатионом с образованием различных метаболитов II фазы.

Олодатерол: Олодатерол в основном метаболизируется путем прямого глюкуронирования и О-деметилирования в метоксильные группы после конъюгации. Из шести распознанных метаболитов, только не конъюгированные продукты демитилирования связываются с бета2-рецепторами. Однако этот метаболит не распознается в плазме после постоянных ингаляций рекомендованной терапевтической дозы или доз, превышающих ее в 4 раза.

Изоферменты CYP2C9 и CYP2C8 (а также CYP3A4 с незначительным воздействием) цитохрома P450 участвуют в процессе О-диметилирования олодатерола, а изоформы UGT2B7, UGT1A1, 1A7 и 1A9 уридиндифосфат-гликозилтрансферазы участвуют в процессе формирования глюкуронидов олодатерола.

Выведение

Тиотропий: Общий клиренс у здоровых добровольцев составляет 880 мл/мин. При внутривенном введении тиотропий выводится преимущественно в неизменном виде с мочой (74 %). После ингаляции у пациентов с ХОБЛ выведение с мочой составляет 18.6%, оставшаяся часть не абсорбируемого в кишечнике препарата выводится через ЖКТ. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на выделение с мочой. Период полураспада тиотропия бромида после ингаляционного применения варьируется между 27 – 45 часами у пациентов с ХОБЛ.

Олодатерол: Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, почечный клиренс - 173 мл/мин. После внутривенного введения [14C]-меченого олодатерола 38 % дозы выводится с мочой и 53 % с калом. Объем неизмененного олодатерола в моче после внутривенного введения составляет 19 %. После перорального введения с мочой выводится только 9 % дозы (0,7 % неизмененного олодатерола), а большая часть с калом - (84 %). После внутривенного и перорального введения более 90 % дозы выделяется в течение 6 и 5 дней, соответственно. После ингаляции выведение неизменного олодатерола с мочой в рамках интервала дозирования у здоровых добровольцев в равновесном состоянии насчитывало 5-7% дозы. Концентрация олодатерола в плазме после ингаляции поэтапно снижалась, а конечный период полувыведения составил приблизительно 45 часов.

Пациенты пожилого возраста

Тиотропий: в пожилом возрасте отмечается снижение почечного клиренса тиотропия бромида (от 347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте < 65 лет и до 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте ≥ 65 лет). Это не привело к соответствующему увеличению значений AUC0-6,ss или Cmax,ss.

Олодатерол: корректировки дозы препарата в зависимости от возраста, пола и веса у пациентов с ХОБЛ или астмой не требуется.

Раса

Олодатерол: при сравнении фармакокинетических данных каждого исследования была выявлена тенденция к более сильному системному воздействию у азиатов по сравнению с европейцами. Профиль безопасности при применении олодатерола в дозе, достигающей двух рекомендованных терапевтических доз, сохранялся в течение одного года.

Пациенты с нарушениями функции почек

Тиотропий: ингаляционное введение тиотропия один раз в день до достижения равновесного состояния у пациентов с ХОБЛ и легким нарушением функции почек (CLCR 50–80 мл/мин) привело к незначительному повышению AUC0-6,ss (на 1,8–30 % выше) и аналогичному повышению Cmax,ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CLCR > 80 мл/мин). У пациентов с ХОБЛ c умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 50мл/мин) внутривенное введение разовой дозы тиотропия бромида приводило к удвоению общего воздействия (на 82 % выше AUC0-4ч и на 52 % выше Сmаx), по сравнению с пациентами с ХОБЛ с нормальной функцией почек, которое подтверждалось концентрацией в плазме после ингаляции сухого порошка.

Олодатерол: клинически значимого увеличения системного воздействия у пациентов с почечной недостаточностью не наблюдалось.

Пациенты с нарушениями функции печени

Тиотропий: нарушение функции печени не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тиотропия бромида. Тиотропия бромид преимущественно выводится почками (до 74 % у молодых здоровых добровольцев) и путем простого не ферментативного расщепления эфира на фармакологически неактивные производные.

Олодатерол: не было получено доказательств различий в фармакокинетике между пациентами с легкой или умеренной печеночной недостаточностью и здоровыми добровольцами. Исследований у пациентов с острой печеночной недостаточностью не проводилось.

Фармакодинамика

Механизм действия

СПИОЛТО РЕСПИМАТ – это комбинированный раствор для ингаляций с фиксированной дозой, антагониста мускариновых холинорецепторов длительного действия, тиотропия, и длительно действующего бета2- адреномиметика-олодатерола (ДДАХ/ДДБА), которые доставляются с помощью ингалятора РЕСПИМАТ.

Два активных ингредиента обеспечивают дополнительную бронходилатацию ввиду их различных механизмов действия. Так как мускариновые рецепторы действуют больше в нижних дыхательных путях, в то время как ß2-адренорецепторы имеют больший уровень выраженности в периферических дыхательных путях, комбинация тиотропия и олодатерола дает оптимальный бронхорасширающий эффект во всех областях легких.

Тиотропия бромид является специфическим антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия. Обладает аналогичным сродством к M1-M5 подтипам мускариновых рецепторов. В дыхательных путях тиотропия бромид конкурентно и обратимо связывается с М3-рецепторами гладкой мускулатуры бронхов, противодействуя холинергическому (бронхосуживающему) эффекту ацетилхолина, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Данный эффект зависит от величины дозы и сохраняется более 24 часов. Тиотропия бромид, являясь N-четвертичным антихолинергическим средством, при ингаляционном применении оказывает местное селективное действие (на бронхи) в приемлемом диапазоне терапевтических доз до появления системных антихолинергических эффектов.

Олодатерол обладает высокой аффинностью и высоким уровнем селективности к бета2‑адренорецепторам человека.

Фармакологический эффект наблюдается за счет связывания и активации бета2-адренорецепторов после местного введения путем ингаляции.

Активация данных рецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилциклазы - фермента, который обеспечивает синтез циклических-3’,5’ аденозинмонофосфатов (цАМФ). Повышенный уровень цАМФ приводит к расширению бронхов за счет расслабления клеток гладкой мускулатуры.

- поддерживающая бронхорасширяющая терапия хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) направленная на облегчение симптомов.

Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ предназначен только для ингаляций. Картридж может использоваться только через с ингалятором РЕСПИМАТ.

2 ингаляции через ингалятор РЕСПИМАТ составляют 1 терапевтическую дозу.

Взрослые - рекомендуемая доза составляет две ингаляционные дозы через ингалятор РЕСПИМАТ, что соответствует 5 мкг тиотропия бромида и 5 мкг олодатерола, один раз в день, в одно и то же время дня.

Не следует превышать рекомендуемую дозу.

Пожилым пациентам необходимо использовать препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ в рекомендуемой дозе.

Пациент&