Софген 400 мг №28 (софосбувир) табл./о

Софген

Софосбувир

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг

Одна таблетка содержит:

активное вещество - софосбувир 400.00 мг,

вспомогательные вещества: маннитол (Пеарлитол 160 С), целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН 102), натрия кроскармеллоза (Ас-Ди-Сол), кремния диоксид коллоидный (Аэросил 200), магния стеарат (Лигамед MF-2-V),

состав оболочки: Опадри II оранжевый 85F530007 (спирт поливиниловый частично гидролизованный, макрогол/ПЭГ, тальк, титана диоксид (Е 171), FD&C желтый#6/сансет желтый FCF алюминиевый лак (Е 110)), вода очищенная.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, овальной формы, cкошенной двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой 'Н' на одной стороне и 'S14' на другой стороне.

Противовирусные препараты. Противовирусные препараты другие. Противовирусные препараты прочие. Софосбувир.

Код АТХ J05AX15

Фармакокинетика

Софосбувир - нуклеотидное пролекарство, которое подвергается интенсивному метаболизму. Активный метаболит, образующийся в гепатоцитах, не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90%) метаболит, GS-331007, не активен. Он формируется посредством последовательных и параллельных путей образования активного метаболита. Фармакокинетические свойства cофосбувира и основного метаболита GS-331007 изучали у здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С ( ХГС).

Абсорбция

После приема внутрь софосбувир быстро всасывался, а его максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигалась через 0,5-2 часа независимо от количества принятой дозы. Сmax неактивного метаболита GS-331007 в плазме крови достигалась через 2 - 4 часа после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 вируса гепатита С (HCV), значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-24) софосбувира и неактивного метаболита GS-331007 в равновесном состоянии была равна 1,010 нг•ч/мл и 7200 нг•ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами AUC0-24 софосбувира и неактивного метаболита GS-331007 у пациентов с ХГС была на 57% выше и на 39% ниже соответственно.

Влияние пищи

Прием однократной дозы софосбувира со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Степень абсорбции софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раза, при этом наблюдалось незначительное влияния на Сmax. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007).

Распределение

Софосбувир не является субстратом печеночных транспортеров, включая переносящий органические анионы транспортный полипептид (ОАТР) 1B1 или 1B3 и переносчик органических катионов (ОСТ)1. Подвергаясь активной секреции почечными канальцами, неактивный метаболит (GS 331007) не является ни субстратом, ни ингибитором почечных транспортеров, включая переносчик органических анионов (ОАТ) 1 или 3, переносчик органических катионов (ОСТ)2, белков множественной лекарственной резистентности (МRР2), гликопротеина Р (P-gp), белка резистентности рака молочной железы (BCRР) или белка-переносчика MATE1. Софосбувир и GSС-331007 не являются ингибиторами лекарственных переносчиков: P- gp, BCRР, МRР2, BSEP, ОATP1B1, ОАTP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Cофосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), и связывание не зависит от концентрации лекарственного средства в диапазоне 1 - 20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степни связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приема дозы 400 мг [14C]-софосбувира здоровыми добровольцами, соотношение радиоактивности 14C в крови/плазме составило приблизительно 0,7.

Метаболизм

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином А (Cat A) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию (>90%) нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007), который не может быть полностью рефосфорилирован и не обладает достаточной активностью против HCV in-vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ни субстратами, ни ингибиторами UGT1A1 или изоферментов цитохрома CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

После однократного приема внутрь 400 мг [14С]-софосбувира системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составила примерно 4% и > 90% соответственно от системной экспозиции материала, связанного с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

Выведение

После однократного перорального приема 400 мг [14С]-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводились почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения GS-331007 с преимущественной активной секрецией. Средний период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 часа и 27 часов соответственно.

Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональна дозе.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол и раса

Не установлено клинически значимых различий в фармакокинетике софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в зависимости от пола и расы пациентов.

Пожилые люди

У пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). В рамках клинического исследования уровни ответа у пациентов в возрасте от 65 лет и старше и у молодых пациентов были схожими.

Дети

Фармакокинетика софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей не изучалась.

Почечная недостаточность

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) >80 мл/мин), не инфицированными HCV, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести AUC0-inf софосбувира была выше на 61%, 107% и 171% соответственно, а AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55%, 88% и 451% соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC0-infсофосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 час до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 час после сеанса гемодиализа. AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН было невозможно достоверно определить. Однако данные показывают, как минимум, 10-кратное и 20-кратное увеличение экспозиции неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН при приеме софосбувира за 1 час до сеанса гемодиализа или через 1 час после сеанса гемодиализа соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится приблизительно 18% от принятой дозы препарата. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется коррекция дозы препарата. Безопасность применения софосбувира не оценивали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Печеночная недостаточность

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, а AUC0-24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9% соответственно. Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что цирроз печени не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени тяжести изменять дозу софосбувира не рекомендуется.

Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики

Было установлено, что эффективность лечения в виде быстрого вирусологического ответа коррелирует с величиной воздействия софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). Тем не менее, ни один из этих параметров не является основным суррогатным маркером для оценки эффективности (УВО 12) при применении терапевтической дозы 400 мг.

Фармакодинамика

Софосбувир является пан-генотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B (неструктурного белка) HCV, необходимой для репликации вируса. Софосбувир - нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного аналога уридин трифосфата (GS-461203). С помощью NS5B-полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК HCV и таким образом вызывать обрыв цепи. Этот активный метаболит (GS-461203) ингибирует активность NS5B-полимеразы генотипов HCV 1b, 2a, 3a и 4a в концентрациях, вызывающих 50% ингибицию (IC50) в диапазоне от 0,7 до 2,6 мкмоль. Активный метаболит (GS-461203) cофосбувира не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека или полимеразы митохондриальной РНК.

Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов HCV значения эффективной концентрации (ЕС50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a, составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль, соответственно, а значения ЕС50 софосбувира против химерных репликонов генотипа1b, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, генотипа 2b, 5а или 6а, составили 0,014 - 0,015 мкмоль. Среднее значение ЕС50±SD софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило 0,068 ± 0,024 мкмоль для генотипа 1а, 0,11 ± 0,029 мкмоль для генотипа 1b, 0,035 ± 0,018 мкмоль для генотипа 2 и 0,085 ± 0,034 мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира в in-vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогична активности софосбувира в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Не наблюдалось существенного изменения противовирусной активности софосбувира в присутствии 40% сыворотки человека.

Резистентность

В культуре клеток

В культуре клеток исследовались репликоны HCV нескольких генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а, со сниженной чувствительностью к cофосбувиру. Сниженная чувствительность к cофосбувиру ассоциировалась с первичной мутацией S282T в NS5B всех исследованных генотипов репликонов HCV. Сайт-направленный мутагенез подтвердил, что мутация S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2 – 18 раз чувствительности к cофосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89 - 99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, экспрессирующая замену S282T, продемонстрировала сниженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами диких штаммов вируса.

В клинических исследованиях

Из 991 пациента, получавших cофосбувир в рамках клинических исследований (КИ), 226 пациентов были отобраны для анализа резистентности вследствие вирусологической неэффективности или досрочного прекращения приема исследуемого препарата и концентрации РНК HCV > 1000 МЕ/мл. Изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем оценивали у 225 из 226 пациентов, при этом данные глубокого секвенирования (пороговое значение анализа 1%) получены у 221 из этих пациентов. Мутация S282T, ответственная за устойчивость к софосбувиру, не определялась ни у одного из этих пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни популяционного секвенирования. Мутация S282T в NS5B была обнаружена у одного пациента, получавшего монотерапию софосбувиром. Мутация S282T у данного пациента присутствовала до начала терапии (<1%) и развилась (> 99%) в течение 4 недель после лечения, что привело к 13,5-кратному изменению IC50 cофосбувира и снижению потенциала вирусной репликации. Мутация S282T возвратилась к дикому типу в течение следующих 8 недель и через 12 недель после прекращения терапии не определялась методом глубокого секвенирования.

Две мутации в NS5B: L159F и V321A, были определены в образцах нескольких пациентов с генотипом 3 HCV во время рецидива после прекращения лечения в рамках клинического исследования. Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину у изолятов, полученных от пациентов с такими мутациями, не обнаружено. Кроме того, мутации S282R и L320F обнаружены методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с частичным ответом на терапию перед трансплантацией. Клиническая значимость этих данных не известна.

Влияние исходных полиморфизмов HCV на исход лечения

Исходные последовательности NS5B были получены у 1292 пациентов в клинических исследованиях 3 фазы с помощью популяционного секвенирования, и ни у одного из них не была обнаружена мутация S282T. При анализе влияния исходных полиморфизмов на исход терапии не наблюдалось статистически значимой связи между наличием любого исходного варианта NS5B HCV (мутация S282T) и эффективностью лечения.

Перекрестная резистентность

Репликоны HCV, экспрессирующие мутацию S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам препаратов для лечения гепатита С. Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с мутациями L159F и L320F в гене полимеразы NS5B, связанных с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении мутаций, связанных с устойчивостью к другим противовирусным препаратам прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидным ингибиторам полимеразы NS5B, ингибиторам NS3 протеазы и ингибиторам NS5A.

Эффективность софосбувира оценивалась в пяти клинических исследованиях с участием 1568 пациентов в возрасте от 19 до 77 лет с ХГС, вызванным вирусами генотипов 1-6.

Дети

Не установлена эффективность и безопасность софосбувира у детей и подростков до 18 лет. Данные отсутствуют.

лечение хронического гепатита С в комбинации с другими противовирусными препаратами у взрослых пациентов.

Клинические данные о применении софосбувира у пациентов с генотипом 5 или 6 ограничены.

Лечение препаратом Софген должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с ХГС.

Рекомендуемая доза препарата составляет 400 мг (одна таблетка) один раз в сутки, во время еды. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разламывать или разжевывать.

Если прием пропущен, и опоздание в приеме препарата составило менее 18 часов, пациенту следует как можно скорее принять очередную дозу, а затем продолжить обычный прием препарата.

Если опоздание в приеме препарата составило более 18 часов, пациенту следует дождаться времени приема следующей дозы в обычное время. Нельзя принимать двойную дозу.

Если у пациента возникла рвота в течение 2 часов после приема препарата Софген, необходимо принять еще одну дозу препарата.

Если у пациента возникла рвота спустя 2 часа после приема Софгена, не следует принимать еще одну дозу препарата (всасывание большей части дозы препарата происходит в течение 2 часов после приема).

Препарат Софген следует применять в комбинации с другими лекарственными препаратами.

Монотерапия препаратом Софген не рекомендуется. Необходимо ознако-миться с инструкциями по медицинскому применению тех препаратов, кото-рые будут применяться в сочетании с Софгеном. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Софген, и длительность комбинированной терапии представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Софген, и длительность комбинированной терапии

*- включая пациентов, одновременно инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (НЛР), которые были зарегистрированы в ходе клинических исследований, соответствовали известному профилю безопасности рибавирина и пегинтерферона альфа без увеличения частоты или тяжести ожидаемых побочных реакций на препарат.

Из-за развития НЛР лечение прекратили 1,4% пациентов, получавших плацебо, 0,5% пациентов, получавших софосбувир+рибавирин в течение 12 недель, 0% пациентов, получавших софосбувир+рибавирин в течение 16 недель, 11,1% пациентов, получавших пегинтерферон альфа+рибавирин в течение 24 недель, и 2,4% пациентов, получавших софосбувир+пегинтерфе-рон альфа+рибавирин в течение 12 недель.

Софосбувир изучали в основном в комбинации с рибавирином и с/без пегинтерферона альфа. На фоне этой комбинированной терапии не идентифицированы НЛР, специфичные для софосбувира. Наиболее частыми НЛР, отмеченные у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин, или софосбувир, рибавирин и пегинтерферон альфа, были утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.

Следующие НЛР идентифицированы при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или в комбинации с пегинтерфероном альфа/ рибавирином (Таблица 3). НЛР сгруппированы в соответствии с классом систем и органов и частотой их возникновения. Частота НЛР соответствовала следующей градации: очень часто (>1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000). В каждой категории побочные реакции представлены в порядке убывания степени серьезности.

Таблица 3. Побочные реакции, выявленные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа/рибавирином

а. СОФ = софосбувир; б. РБВ = рибавирин; с. ПЕГ = пегинтерферон альфа.

Особые группы пациентов

HCV/HIV ко-инфекция

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина в клинических исследованиях у пациентов с HCV/HIV ко-инфекцией был аналогичен таковому у пациентов, инфицированных только HCV.

Пациенты, ожидающие трансплантацию печени

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с HCV-инфекцией, ожидающих трансплантацию печени, был аналогичен таковому у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в клинических исследованиях.

Описание отдельных нежелательных реакций

Брадикардия и блокада сердца

Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными средствами, замедляющими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Лекарственные взаимодействия» и «Особые указания»).

- повышенная чувствительность к софосбувиру или любому другому компоненту препарата

• беременность и период лактации

• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены у данной категории пациентов)

• почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной категории пациентов в связи с повышенной концентрацией (до 20 раз) основного метаболита софосбувира)

• сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (отсутствуют достаточные данные о применении софосбувира у данной категории пациентов, а также в связи с сообщениями о реактивации ХГВ после терапии противовирусными препаратами прямого действия)

• декомпенсированный цирроз печени (эффективность и безопасность не установлены у данной категории пациентов)

• у пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин)

С осторожностью

• у пациентов, получающих комбинацию софосбувира и даклатасвира на фоне сопутствующей терапии амиодароном (пациенты должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца с рекомендацией незамедлительно обратиться за неотложной медицинской помощью, если они испытывают их)

• у пациентов с генотипами 1, 4, 5, 6, ранее получавших противовирусную терапию, особенно при наличии одного или нескольких факторов, определяющих низкий уровень ответа на лечение интерфероном (выраженный фиброз/цирроз печени, высокая исходная вирусная нагрузка, негроидная раса, наличие не-СС генотипа IL28B)

• у пациентов, одновременно принимающих другие противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепривир)

При применении препарата Софген в комбинации с другими лекарственными средствами до начала терапии следует изучить инструкции по применению этих лекарственных средств для получения дополнительной информации о противопоказаниях.

Софосбувир является субстратом транспортера Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), тогда как его неактивный метаболит (GS-331007) не является таковым. Лекарственные препараты, мощные индукторы P-гликопротеина в кишечнике (например, рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин), могут снижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к уменьшению терапевтической эффективности софосбувира, поэтому не следует их применять одновременно с препаратом Софген (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Совместное применение препарата Софген с лекарственными средствами, которые ингибируют P-гликопротеины и/или BCRP, может повышать концентрацию софосбувира в плазме без увеличения концентрации неактивного метаболита (GS-331007). Таким образом, Софген можно применять одновременно с ингибиторами P-гликопротеина и/или BCRP.

Софосбувир и неактивные метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому не предполагается повышения экспозиции лекарственных препаратов, являющихся субстратами этих транспортеров.

Внутриклеточная активация метаболизма cофосбувира опосредуется гидролазой с низкой аффинностью и высокой активностью, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, на которые совместное применение других лекарственных препаратов практически не влияет.

Другие взаимодействия

В Таблице 4 приведена информация о лекарственном взаимодействии cофосбувира с возможными сопутствующими лекарственными средствами (где 90% - доверительный интервал (ДИ) отношения скорректированных средних геометрических (GLSM) был не изменен "↔", увеличен "↑", или уменьшен "↓" по сравнению с заранее установленными границами эквивалентности). В таблицу не включены все препараты.

Таблица 4. Взаимодействия между софосбувиром и другими лекарственными препаратами